메디칼타임즈=최선 기자-2014년 FDA, 노보 노디스크 LGP-1 수용체 작용제 삭센다(리라글루타이드) 비만 치료제로 승인.-2017년 FDA, 노보 노디스크 GLP-1 수용체 작용제 오젬픽(세마글루타이드) 당뇨병 치료제로 승인.-2021년 FDA, 노보 노디스크 GLP-1 수용체 작용제 위고비(세마글루타이드) 비만 치료제로 승인.-2022년 FDA, 일라이릴리 GLP-1·GIP 2중 작용제 마운자로(터제파타이드) 당뇨병 치료제로 승인.-2023년 FDA, 일라이릴리 GLP-1·GIP 2중 작용제 젭바운드(터제파타이드) 비만 치료제로 승인.지난해 미국 시가총액 7위에 랭크돼 있던 존슨앤존슨이 올초 탑10 리스트 밖으로 밀려났다. 반면 처음으로 탑10 리스트에 이름을 올린 건 당뇨병 치료제 겸 비만약으로 주가를 높인 일라이릴리(9위). 세계 GLP-1 시장 점유율의 과반을 차지한 노보 노디스크 역시 비만약을 앞세워 시가총액의 덩치를 키우고 있다.2022년을 제외하고 2020년부터 줄곧 탑10 리스트에 포진해 있던 글로벌 공룡기업 존슨앤존슨이 밀려나고 릴리사가 흥행 돌풍을 일으켰다는 건 상징적인 사건으로 읽힌다. "없어서 못 판다"고 할 정도로 전세계적으로 GLP-1 수용체 작용제 계열의 비만약 열풍이 그만큼 뜨거웠다는 뜻이다.비만 유병률이 늘어나면서 이에 따른 고혈압, 당뇨병 등의 대사질환자들도 늘어나는 추세다. 출처 : 질병관리청, 국민건강영양조사(2022년 기준).인체 호르몬과 유사한 방식으로 작동하는 비만치료제 신약이 앞다퉈 상용화되면서 치료 패러다임이 바뀔 수 있다는 전망이 나온다. 당뇨병, 심장병, 고혈압 등 성인병과 그로 인한 합병증으로부터 '과체중'과 '비만'의 문제를 따로 떼어놓고 말하기는 어렵기 때문. 다양한 내분비 및 심혈관계 학술단체들이 공통적으로 비만치료제 신약에 대한 사용 권고 등급을 높인 것도 같은 맥락이다.별개의 치료법으로 접근했던 신장부터 심부전, 고혈압, 당뇨병 등의 각종 질환들이 체중 감소를 통해 예방되거나 개선되면서 연구 및 임상의 무게추도 얼마만큼 체중을 잘 감량할 수 있느냐에서 비만 상태 개선을 통한 심혈관계 추가 혜택 부분으로 옮겨가고 있다.■체중 감소 경쟁 → 심혈관 혜택 확인으로2023년은 GLP-1 계열 비만치료제 신약을 재발견한 해라고 해도 과언이 아니다. 얼마나 많이 체중을 감량시키는지를 두고 경쟁하던 것에서 더 나아가 체중 감소가 실제 심혈관계에 긍정적인 영향을 미치냐 여부에 초점이 모아진 것.세마글루타이드 성분의 비만약 위고비의 심혈관계 효과를 살핀 SELECT 임상 결과는 작년 11월 필라델피아에서 열린 미국심장협회 과학세션에서 임상의의 이목을 끌었다.세마글루타이드는 선행 연구에서 당뇨병 환자의 심혈관계 사건 발생 위험을 감소시켰지만 당뇨병이 없는 과체중·비만 환자에서도 이런 혜택이 나타나는지는 확인되지 않았다.SELECT 임상은 총 1만 7604명의 당뇨병이 없는 비만 또는 과체중인 사람들을 1:1로 무작위 할당해 8803명은 세마글루타이드를, 8801명은 위약을 받도록 배정해 투약 후 심혈관계 사건의 변화를 살폈다.세마글루타이드 또는 위약에 노출된 기간의 평균은 34.2±13.7개월이었고, 추적 관찰 기간의 평균은 39.8±9.4개월로 분석 결과 심혈관 사건 발생은 세마글루타이드 그룹의 8803명 중 569명(6.5%)에서, 위약 그룹의 8801명 중 701명(8.0%)에서 발생해 세마글루타이드 투약이 위험도를 약 20% 낮춘 것으로 나타났다(HR 0.80).이와 관련 미국 클리블랜드 임상 연구 센터 스티븐 니센 교수는 "체중을 줄이는 것이 심혈관 질환과 사망률을 감소시킬 수 있다는 것을 증명한 임상시험이었다"며 "비만으로 인한 심혈관계 악화를 개선하는 치료법이 필요했기 때문에 세마글루타이드는 비만 환자들을 위한 새로운 시대의 시작"이라고 평가했다.당뇨병이 없는 비만 또는 과체중인 사람들을 대상으로 세마글루타이드 투약의 심혈관계 보호 효과를 살핀 SELECT 임상 결과. 세마글루타이드 투약군에서 심혈관 원인 등 복합 사망 위험의 20% 감소가 관찰됐다.특히 심혈관계 사건 발생의 이벤트 곡선이 6개월 미만 시점부터 유의미한 격차를 보인다는 점에서 GLP-1의 작용은 단순히 체중만 감소시키는 것 이외의 중성지방이나 혈당, 혈압 감소와 같은 플러스 알파 작용을 암시했다.조영민 대한당뇨병학회 연구이사(서울대병원 내분비내과)는 "과체중, 비만이 성인병 등의 병태 생리에 영향을 많이 주기 때문에 체중을 뺀다면 좋아지는 부분이 많지만 그렇다고 이런 개선 효과를 모두 체중 감소만으로 설명하긴 어렵다"고 말했다.그는 "체중 감소와는 별개로 항염증 작용이나 내피세포 기능 개선과 같은 부분이 작용하는 것으로도 추측해 볼 수 있다"며 "GLP-1 계열 약제 트루리시티는 체중 감소 효과가 크지 않지만 콩팥에서 단백뇨도 줄이고 뇌졸중도 줄인다는 연구 결과가 나온 바 있다"고 설명했다.그는 "해당 약제들은 체중 감량에 플러스 알파로써 혈당 감소, 지방간 감소, 혈압 감소와 같은 작용들이 상호 작용하는 것으로 보인다"며 "따라서 체중이 빠지면 성인병의 상당 부분이 개선되지만 그게 전부는 아니"라고 덧붙였다.미국심장협회에서 발표된 SURMOUNT-1 임상의 사후 분석에서 터제파타이드가 상당한 체중 감소를 가져온 것에 이어 심장대사 프로필의 개선과 관련을 나타낸 바 있다.유럽심장학회 연례회의(ESC 2023)에서도 치료제가 마땅치 않았던 박출률 보존형(HFpEF) 비만 관련 심부전에 GLP-1 계열 비만 치료제 세마글루타이드가 효과를 나타낸다는 결과가 나오면서 해당 분야의 첫 신약 탄생을 예고했다.■비만약 없이 대사질환 관리 없다…학회도 지침 반영비만인 사람이 5~10% 체중을 감소시킬 경우 고혈압 환자의 수축기 혈압을 약 3 mmHg 정도, 제2형 당뇨병 환자의 경우 헤모글로빈A1c를 0.6~1% 감소시킬 수 있다.고혈압과 당뇨병 위험군이면서 생활습관 중재만으로는 체중 유지가 불충분할 때 비만약물의 사용이 필요할 수 있다는 것.미국당뇨병학회(ADA)가 발표한 2024년 당뇨병 관리 지침에서도 이같은 변화가 반영됐다.비만 관리 항목에서 ADA는 행동적, 약리학적, 수술적 접근을 포함한 비만 관리의 개별화를 권장하고 GLP-1 수용체 작용제 또는 체중 감소 효능이 더 큰 GLP-1·GIP 2중 작용제의 사용은 당뇨병 환자의 비만 관리를 위해 선호된다고 제시했다.GLP-1·GIP 2중 작용제 터제파타이드(마운자로), GLP-1 수용체 작용제 세마글루타이드(위고비).ADA 최고 과학 의료 책임자 로버트 개베이(Robert Gabbay) 박사는 "약물을 통한 비만 관리는 작년 한 해 동안 가장 큰 변화 중 하나"라며 "당뇨병과 비만은 간 질환의 주요 원인이 되고 있다"고 각종 질환의 상관성에 대해 설명했다.유럽심장학회의 2023년 지침 역시 "비만인 제2형 당뇨병 환자의 경우 체중을 줄이는 것이 치료의 초석"이라며 "5% 이상의 체중 감소는 제2형 당뇨병을 가진 과체중 및 비만 성인의 혈당 조절, 지질 수준 및 혈압을 향상시키고 이는 비만 치료제를 도입함으로써 달성할 수 있다"고 제시한 바 있다.세계적인 학회들도 비만 신약의 효용에 주목, 권고 등급을 상향하고 있는 만큼 성인병 예방이나 개선을 위한 비만약의 초기, 적극적인 사용이 보다 보편적인 형태의 패러다임이 될 수 있다는 것.김난희 당뇨병성신증연구회 회장(고려의대)은 "성인병을 개선하고 예방하는 데 체중만 줄이면 다 되는 것은 아니지만 대부분은 체중을 줄이면 해결되는 문제들이 많다"며 "GLP-1에 GIP를 합친 2중 작용제가 나왔지만 GIP/GLP-1/글루카곤 수용체 3중 작용제 레타트루타이드가 개발 중에 있어 기대감이 크다"고 말했다.그는 "터제파타이드가 최대 24kg를 체중 감량 효과를 보였지만 3중 작용제는 26kg까지 감량 효과를 나타냈다"며 "이 정도는 수술에 준하는 정도이기 때문에 약제 사용에 따른 심혈관계 결과에 대해 굉장한 변화를 보일 것 같다"고 강조했다.이어 "다만 좋은 약이 있는 것과 그 약을 적절히 쓸 수 있느냐는 다른 문제"라며 "전세계적으로 GLP-1 계열 약제가 품귀현상에 시달리고 있어 과연 해당 약제가 얼마나 국내에 보급될지, 보험 정책은 어떻게 적용될지가 관건"이라고 덧붙였다.■비만 신약의 청사진? "가격·부작용이 관건"GLP-1 계열 약제가 내분비, 심혈관계에 복합적으로 상호 작용하는 만큼 적응증을 확대하기 위한 걸음도 바빠지고 있다.터제파타이드의 경우 만성 신장질환부터 심뇌혈관질환을, 세마글루타이드는 두개내 고혈압과 초기 알츠하이머, 비알콜성 지방간염, 알콜중독 치료를, 리라글루타이드는 다낭성 난소 증후군에 효과를 확인하기 위한 임상을 계획 중이거나 진행 중이다.실제로 최근 공개된 제2형 당뇨병 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)자에 대한 SGLT-2i 및 GLP-1 작용제 투약에서 환자의 심혈관 위험 감소가 관찰된 바 있고, 제2형 당뇨병 환자에서 타 당뇨병 약제 대비 GLP-1은 대장암의 위험을 더 낮춘다는 각종 효과가 확인되고 있다.GLP-1 계열 약제의 대표적인 부작용으로는 위장관계 장애가 거론된다. GLP-1 계열의 비만 신약이 '올인원' 약제로서 치료의 패러다임을 바꿀 것이란 전망이 나오고 있지만 비관론도 나름의 근거를 제시한다. 무엇보다 '신약'이라는 특성상 안전성 검증에서 자유롭지 못하고 신약의 존재 가치를 반영한 약가도 지속 투약에 힘을 빼는 요소라는 것.GLP-1 약제의 대표적인 부작용으로는 위장관 장애가 꼽힌다. 일부 연구에서 부프로피온-날트렉손과 비교해 GLP-1 작용제 사용은 췌장염 발생 위험을 9배, 장 폐쇄를 4.2배, 위마비를 3.67배 높이는 것으로 나타났다.조영민 대한당뇨병학회 연구이사는 "실제로 GLP-1 투약에 따른 오심, 구토와 같은 위장관 장애는 빈번하게 발생하는 편이지만 서서히 용량을 올리면 충분히 견딜만 하다"며 "최근 자살충동 이슈도 부각되고 있지만 오히려 살이 빠지면 활력이 늘고 기분이 좋아지지 편이기 때문에 우울증 발생에 대한 경험은 없었다"고 밝혔다.그는 "부작용을 커버할 정도로 효과는 좋아 정작 문제는 지속적인 투약에 따른 비용 부담"이라며 "좋은 약이 저렴하게 충분히 공급돼야 원활히 사용할 수 있는데 환자들이 가격 부담을 이유로 1, 2년만에 투약을 중단하는 경우도 종종 있다"고 말했다.실제로 비만 신약들의 효과는 어디까지나 지속 투약을 기반으로 한다. 투약이 중지되면 투약을 통해 얻었던 이점은 원상복귀된다.미국 웨일 코넬 메디슨 종합 체중조절센터 루이스 아론 교수 등이 진행한 비만 성인의 체중 감소를 위한 터제파타이드 장기 효과 임상 결과에선 투약 36주차에 터제파타이드를 중단하자 다시 체중이 불어나는 '요요현상'이 나타났다.조 이사는 "한편 GLP-1이 성인병을 예방하기 위한 올인원 치료제로 널리 사용되기 위해선 현재와 같은 주사 제형으로는 한계가 있다"며 "지금은 주 1회 주사 형태가 가장 많지만 현재 경구제형도 개발되고 있고 경구제로도 체중이 15% 감량되는 것으로 나와 결국 경구제로 재편되지 않을까 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자당뇨병약에서 심부전약으로 진화한 SGLT-2 억제제가 통풍 및 통풍 발작, 통풍으로 인한 입원율 감소에도 효과가 있는 것으로 나타났다.미국 매사추세츠 종합병원 류마티스과 나탈리 맥코믹 교수 등이 진행한 SGLT-2 억제제의 통풍 발작 감소 효과 코호트 연구 결과가 미국내과학회지 Annals of Internal Medicine에 25일 게재됐다.자료사진선행 연구에서 다파글리플로진, 엠파글리플로진과 같은 SGLT-2 억제제 계열 약제가 혈청 요산 수치를 감소시키는 것으로 나타나면서 통풍에 대한 적응증 확대 가능성이 제기돼 왔다.연구진은 SGLT-2 억제제가 통풍 및 통풍으로 인한 응급실 방문 또는 입원 환자들 사이에서 통풍 발작을 예방하는지 확인하기 위해 다른 계열 당뇨병 약제인 DPP-4 억제제 투약군과 관련 사건 발생을 비교했다.2014년 1월 1일부터 2022년 6월 30일까지 인구 데이터베이스에 등록된 SGLT-2 억제제 혹은 DPP-4 억제제를 복용한 2형 당뇨병 통풍 환자 8150명을 대상으로 심혈관질환 사건 발생 및 통풍 발작 건수를 조사했다.인구 연계 행정 데이터베이스에는 모든 처방, 퇴원, 응급실 및 외래 환자 방문에 대한 통계 정보가 포함됐다.성향 점수 일치 후 두 그룹을 비교한 결과 SGLT-2 억제제 복용군은 DPP-4 억제제 복용군 대비 1000인년 당 발작 사건 비율이 더 낮았다(52.4건 대 79.7건, RRR 0.66).이는 SGLT-2 억제제를 복용할 경우 통풍 발작을 겪게 될 위험이 약 34% 낮아진다는 뜻이다.통풍으로 인한 응급실 방문·입원의 위험도 역시 SGLT-2 억제제 복용군에서 절반 가량 하락했다(RR 0.52).비슷하게 심근경색의 위험은 31%, 뇌졸중 위험은 19% 낮아졌지만 SGLT-2 억제제 복용군의 생식기 감염 위험은 두 배 이상 상승했다(HR 2.15). SGLT-2 억제제는 기전 상 소변으로 포도당 배출을 증가시키기 때문에 생식기 감염 위험 증가가 보고된다.연구진은 "코호트 분석에서 SGLT-2 억제제는 재발성 발작 및 응급실 방문·입원을 줄이며 심혈관계 보호 혜택까지 제공했다"며 "다양한 이점을 고려하면 통풍과 심혈관계 후유증의 발생 부담이 높은 2형 당뇨병 환자들 사이에서 SGLT-2 억제제는 이 둘을 모두 해결하기 위한 괜찮은 옵션"이라고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자오메가3의 심혈관 보호 효과를 두고 의학계의 공방이 지속되고 있다. 이번엔 체내 불포화지방산 비율이 낮은 환자를 대상으로 한 연구에서 고용량/정제 성분의 효과가 관찰되면서 오메가3 사용을 지원사격했다.미국심장협회 연례회의(AHA 2022)에서 오메가3의 심혈관 보호 효과를 관찰한 새로운 임상 결과가 7일 공개됐다.오메가3(주 성분 EPA+DHA)의 심혈관계 보호 효과 여부에 대한 논쟁은 2022년을 기점으로 20년째 되풀이되고 있다.최근 연구로는 오메가3 정제 성분 EPA를 일 4g 고용량으로 사용한 REDUCE-IT 임상에서 효과가 나타났지만 임상 설계 오류 가능성이 제기되며 신뢰도에 타격을 입은 바 있다.이번에 공개된 RESPECT-EPA 임상은 EPA와 아라키돈산(AA) 비율이 0.4 미만인 만성 관상동맥질환(CAD) 환자를 대상으로 고도로 정제된 EPA 성분을 일 1800mg 투약해 심혈관 사건 예방 효과를 살폈다.대상자는 임상 전 최소 1개월 동안 스타틴을 투약받은 환자로 제한했고, 나이대는 20~79세까지 다양했다.연구 종말점은 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌경색, 불안정한 협심증, 임상적으로 지적된 관상동맥 합병증 여부였고 2차 종말점은 CAD의 복합 사건 발생, 뇌졸중의 복합 사건 및 사망 사건이 포함됐다.총 1225명이 EPA 그룹에 할당되었고 1235명이 대조군에 할당됐다. EPA/AA 비율이 높은 총 1314명의 환자가 등록됐고 수치는 0.577이었다. EPA/AA 비율이 낮은 그룹의 수치는 0.243/0.235였다.분석 결과 RCT 내에서 1차 결과는 EPA 그룹에서 112명, 대조군에서 155명 발생했다(HR 0.79).관상동맥 사건 발생은 EPA 그룹에서 81명과 대조군에서 120명(HR 0.73)이 발생했고, 이외 모든 원인 사망률의 HR은 0.682, 심혈관 사망률은 0.888로 EPA 투약군에서 위험 감소가 관찰됐다.다만 연구진은 EPA 투약군에서 대조군 대비 새로운 심방세동의 발생률이 유의미하게 높다고 보고했다.연구진은 "만성 CAD 환자 중 EPA/아라키돈산 비율이 0.4 미만으로 낮은 경우 EPA의 예측 편익이 있음을 보여준다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자아스피린이 지단백질(Lp(a)) 수치가 높은 사람들에게 심혈관질환 보호 혜택을 제공한다는 새 연구 결과가 나왔다.호주 모나시 대학 공중보건 예방의학부 소속 폴 라카제 등 연구진이 진행한 Lp(a) 수치가 높은 사람들에 대한 아스피린 투약의 심혈관계 보호 효과 연구 결과가 미국심장학회지 JACC에 26일 게재됐다(doi/full/10.1016/j.jacc.2022.07.027).Lp(a)는 콜레스테롤과 다른 지질들을 운반하는 역할을 하는 단백질이다. 최근 연구를 통해 높은 수준의 Lp(a)가 심혈관 질환의 독립 위험 인자로 인식되고 있다.바이엘 아스피린 제품사진.현재 PCSK9 억제제만이 Lp(a) 수치를 감소시킬 뿐 이상지질혈증 치료제 스타틴은 오히려 Lp(a) 수준을 증가시키기 때문에 논란이 있다.연구진은 지단백질 매개 아테롬혈전증 사건과 관련해 아스피린의 역할이 불분명하다는 점에 착안, 저용량 아스피린이 혈장 Lp(a) 관련 유전자형이 높은 개인에게 심혈관계 사건 예방에 도움이 되는지 여부를 평가하고자 했다.연구는 아스피린의 ASPREE 무작위 대조시험에 등록된 70세 이상 1만 2815명을 대상으로 평균 4.7년간 추적 관찰했다.분석 결과 높은 수치의 혈장 Lp(a) 유전자형을 가진 개인에서 아스피린 투약과 심혈관계 사건의 상호작용이 관찰됐다.위약을 투약한 고위험군에서의 주요 심혈관계 사건(MACE)의 위험비(HR)는 1.9였고 아스피린 투약군에서는 1.41로 상대적인 위험 감소가 관찰됐다.모든 참가자에서 아스피린은 1000명당 1.7건의 MACE를 감소시켰고 1000명당 1.7건의 임상상 유의한 출혈을 증가시켰다.그러나 유전형을 가진 사람들에게서는 아스피린은 출혈 위험을 유의하게 증가시키지 않고 1000인년당 11.4건을 감소시켰다.연구진은 "아스피린은 높은 Lp(a) 유전자형을 가진 노인에게 심혈관계 예방 1차 약제로 도움이 될 수 있다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자오메가3의 효용성을 밝힌 대규모 연구 REDUCE-IT 임상에 대한 설계 오류 가능성이 공식 보고돼 파장이 예상된다.대조군에 투약한 미네랄 오일이 참가자들의 건강 지표를 악화, 상대적으로 실험군의 오메가3가 심혈관 보호 효과를 나타난 것처럼 착시 현상을 일으켰을 수 있다는 것.가능성 차원에서 더 나아가 하위 분석을 통한 임상 근거로 설계 오류 가능성을 제시했다는 점에서 REDUCE-IT 임상 해석을 둘러싼 의학계의 논쟁이 다시 불붙을 전망이다.브리검 여성병원 심혈관질환예방센터 소속 폴 리드커(Paul M. Ridker) 등의 연구진이 진행한 미네랄 오일이 인터루킨 등 각종 건강 지표에 미치는 영향 연구 결과가 국제학술지 서큘레이션에 28일 게재됐다(2022;0:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059410).자료사진오메가3(EPA+DHA)의 심혈관계 보호 효과 여부에 대한 논쟁은 20년째 도돌이표를 그리고 있다. 2002년 EPA+DHA 1000mg 복용 시 심혈관 보호 효과를 확인한 GISSI 임상이 나온 이래 2021년까지 총 10개의 임상이 진행되면서 효용성에 대한 공방전을 벌이고 있다.효과가 있다는 쪽으로 귀결된 연구는 ▲GISSI(2002년) ▲JELIS(2007년) ▲REDUCE-IT(2019년)가 대표적.특히 REDUCE-IT 임상은 오메가3 성분 중 EPA만 정제해 고용량을 투약했다는 점에서 이전의 연구들과 차이를 보인다. 임상은 4089명에게 일 4g의 오메가3 아이코사펜트 에틸을, 4090명은 위약(미네랄 오일)을 투여해 최대 6.2년간 추적 관찰했다. REDUCE-IT 이전 연구들은 오메가3 투약 용량이나 성분을 엄격하게 구분하지 않았다. 혼재된 연구 결론들 역시 정제되지 않은 성분 사용 및 저용량 투약 등 엄밀하지 못한 변인 통제에 기인한 것으로 풀이됐지만 2020년 STRENGTH, 2021년 OMEMI 임상에서 다시 효과가 없다는 결론이 나오면서 해석이 미궁에 빠졌다.이와 관련 일각에선 REDUCE-IT 임상의 대조군 설정의 오류 가능성을 제기한 바 있다. 다양한 임상이 대조군에 실제 효과를 미치지 않도록 설계한 콘 오일을 위약으로 사용한 반면 REDUCE-IT은 미네랄 오일을 투약했기 때문이다.폴 리드커 등 연구진은 미네랄 오일 투약이 실제 다양한 바이오마커에 영향을 미치는지 확인하기 위해 REDECE-IT 임상을 하위 분석, 실험군과 대조군에서 심혈관질환의 원인으로 지목되는 호모시스테인이나 지단백, 저밀도 콜레스테롤, 인터루킨-6 등의 바이오마커 수치 변화를 살폈다.초기 동맥경화와 관련된 각 바이오마커는 유사한 수준이었지만 투약 12개월, 24개월로 시간이 지남에 따라 미네랄 오일 투약군에서 주로 바이오마커의 악화가 관찰됐다.분석 결과 미네랄 오일 투약 12개월 째 기준선 대비 호모시스테인은 1.5%, 지단백(a) 2.2%, 산화된 저밀도 지단백 콜레스테롤 10.9%, 인터루킨-6 16.2%, Lp-PLA2(동맥경화 촉진 효소) 18.5%, 고감도 C-반응 단백(관상동맥심질환 위험인자) 21.9%, 인터루킨-1β(염증성 사이토카인)  28.9% 증가가 관찰됐다.이런 변화는 24개월째도 비슷하게 유지된 반면 오메가3를 투약한 실험군에서는 바이오마커의 변화가 미미하게 나타났다.REDUCE-IT 임상은 두 그룹에서 나타난 지단백(a) 2.4%, 호모시스테인 3.0%, 산화된 저밀도 지단백 콜레스테롤 4.2%, 인터루킨-6 19.8%, Lp-PLA2 26.2%, 고감도 C-반응 단백 38.5%, 인터루킨-1β 48.7% 등의 차이를 근거로 오메가3의 효용성에 무게를 실어준 바 있다.연구진은 "REDUCE-IT 임상의 아이코사펜트 에틸 투약군에선 동맥경화성 질환 바이오마커의 변화가 미미한 반면 미네랄 오일 투약군에선 그 수준이 증가했다"며 "REDUCE-IT가 확인한 심혈관 보호 효과 및 그 해석은 불확실하다"고 정면 반박했다.STRENGTH 임상을 주도해 '오메가3 저격수'로 알려진 미국 클리브랜드 클니릭의 스티븐 니센 교수는 "미네랄 오일의 염증 및 지질 수치 증가 등 대조군의 건강 지표 악화가 상대적으로 아이코사펜트 에틸 투약군이 효과가 있는 것으로 보이게 만들었다"며 "FDA가 나서 오메가3에 대한 심혈관계 유익성에 대한 라벨 삭제를 고려해야 한다"고 주문했다.국내 학회에서도 수 차례 REDUCE-IT의 임상 설계 오류 가능성을 제기해 왔다.오규철 서울성모병원 순환기내과 교수는 "효과가 관찰된 REDUCE-IT 임상은 오메가3 고용량 사용 외에도 대조군에 미네랄 오일을 투약했다는 특이성이 있다"며 "미네랄 오일이 무엇인지 한참을 찾아볼 정도로 임상 현장에서는 사용이 흔치 않은 성분으로 이는 양초와 같은 파라핀 계열"이라고 설명했다.그는 "STRENGTH와 REDUCE-IT은 대조군 투약 오일 종류만 다를 뿐 임상 설계가 비슷한 데도 결론이 완전히 다르다"며 "두 임상에서 사용된 콘오일, 미네랄 오일의 효과만 따로 비교해 보면 유독 미네랄 오일 사용군에서 부정적 지표들의 증가가 관찰된다는 점에서 고용량 정제 EPA와 콘오일을 위약으로 설정한 추가 임상이 필요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자한미약품이 고혈압 치료복합신약 라인업을 추가 확대했다.한미약품 본사 전경.한미약품은 최근 식품의약품안전처로부터 ARB 계열 성분 '로사르탄(Losartan)'과 이뇨제 성분 '클로르탈리돈(Chlorthalidone)'을 결합한 2제 고혈압 치료 복합제 '클로잘탄정' 2개 용량(50/12.5mg, 100/12.5mg)을 허가 받았다고 2일 밝혔다.한미약품은 로사르탄 단일 요법으로 혈압이 적절히 조절되지 않는 고혈압 환자를 대상으로, 기존 '로사르탄과 이뇨제인 히드로클로로티아지드복합제’'대비 클로르탈리돈의 우수한 혈압 강하 효과를 통해 차별성을 키운 '클로잘탄'을 개발했다고 설명했다.클로르탈리돈은 고혈압 가이드라인에서 이뇨제 중 우선 권고되고 있는데, 다양한 임상 연구에서 히드로클로로티아지드 대비 높은 혈압 강하 효과와 심혈관 질환 발생 위험감소, 긴 반감기를 통한 야간 혈압 감소 등이 입증됐다.한미약품은 2건의 임상 3상(CHORUS-301, CHORUS-302)을 통해 로사르탄 단일 요법 대비 클로잘탄의 우수한 혈압 강하 효과를 입증했다. 로사르탄 단일요법으로 목표치까지 혈압이 조절되지 않는 고혈압 환자를 대상으로 클로잘탄 투여군과 로사르탄 단일요법 투여군으로 분류했고, 8주간 비교한 임상에서 유효성과 안전성을 입증했다.두 임상 시험의 책임 연구자인 강석민 교수(신촌세브란스병원 심장내과)는 "클로잘탄은 기존 히드로클로로티아지드 이뇨제 대비 우수한 반감기와 심혈관계 보호효과가 있는 클로르탈리돈의 우수성을 반영한 복합제"라며 "로사르탄은클로르탈리돈 이뇨제 사용시 발생가능한 이상반응을 상쇄시킨다는 연구가 축적돼 있는 만큼, 클로잘탄(로사르탄+클로르탈리돈 복합제)은 단일제로 혈압 조절이 잘 되지 않는 환자에게 처방할 수 있는 우수한 치료조합"이라고 설명했다.이어 강 교수는 "두 건의 임상을 통해 로사르탄 단일요법으로 혈압이 조절되지 않는 환자에게 클로잘탄의 강력한 혈압강하 효과에 대한 근거를 확인했다는 점에서 큰 의미가 있다"며 "우수한 혈압강하 효과와 심혈관질환 발생 위험 감소 효과를 가지고 있는 클로잘탄은 의료 현장에서 유용한 치료옵션이 될 수 있을 것으로 기대된다"고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자 의약학술 분야를 취재하면서 숫자를 재확인하는 버릇이 생겼다. 임상 논문에서 숫자로 환원된 통계/지표가 실제로 '객관적인 의미'를 담보하는지 아리송할 때가 많기 때문이다. 임상이 진행된 후 결과는 수치, 지표로 환원된다. 문제는 자의적인 해석 및 가중치 부여에 따라 현상을 달라 보이게 할 수 있다는 것. 눈에 보이는 '숫자=객관적 의미'로 해석하긴 어렵다는 뜻이다. 예상치에 미달하는 경우 사망률, 입원률과 같은 임상 지표를 꺼내는 대신 슬그머니 바이오마커(몸 안의 상태 변화를 측정, 평가하는 생화학적 지표)의 변화를 서두에 올린다든지, 드라마틱한 지표 변화를 보여주기 위해 비교 대상이나 기간을 조정하는 일도 생긴다. 잣대를 이리저리 돌리다보면 소위 '얻어걸리는' 변화가 한번쯤은 눈에 띄기 마련이다. 의약품의 효능/안전성을 담보하는 임상 중에는 종종 '불량 연구'가 섞여있다는 걸 부정하긴 힘들다. 이미 허가된 의약품에 대한 추가 임상, 허가를 위해 진행되는 신약 임상에서도 잡음이 생기는 마당에 하물며 일반약과 건강기능식품은 어떨지, 우려감이 먼저 든다고 하면 과한 걸까. 올해 초 보건당국은 해외에서 건강기능식품(건기식)이지만 국내에서 의약품으로 분류된 5개 품목에 대해 재평가를 예고했다. 많게는 연간 수백억원의 처방액을 기록한 약제들에 대해 그에 걸맞는 실제 효과가 있는지 따져보는 건, 늦었지만 환영할 일이다. 효과/안전성이 담보되지 않는 의약품은 '약'의 지위를 내려놓는 게 순리다. 재평가 과정에서의 적응증 삭제, 축소 사례 등을 볼 때 과거 조악한 엉터리 임상이 '근거'로 둔갑한 사례가 종종 있었다는 건 공공연한 비밀이다. 문제는 재평가 이후다. 전문약이 일반약으로, 혹은 건기식으로 강등된다고 해도 무분별한 복용/소비 패턴이 지속될 수 있다는 것. 그만큼 건기식이 사람들의 인식 속에 의약품의 지위로 각인이 돼 있다는 말이다. 최근 오메가3의 심혈관계 보호 효과를 둘러싼 '무용성' 연구 결과를 수차례 기사화한 후 이같은 우려는 확신으로 바뀌었다. 논란에 아랑곳없이 TV 홈쇼핑에선 여전히 다양한 근거를 내세운 오메가3가 불티나게 팔리는 광경을 목격했기 때문이다. 제시된 근거의 합리성을 평가하기 어려운 대중들에게 '임상에서 증명'과 같은 단어는 객관적인 효과로 호도될 가능성이 높다. 오메가3는 한 예다. 다양한 건기식이 '~개선에 도움을 줄 수 있음'과 같은 문구로 소비자를 현혹한다. 언어는 사고를 지배한다. 소비자의 눈에 비친 '건강'과 '기능'이라는 단어는 식품을 의약품의 지위로 올려놓는 마법을 부린다. 각종 임상 논문에서 발췌한 수치, 통계 자료로 무장한 건기식은 소비자들이 거부해야 할 마땅한 이유를 찾는게 더 어렵다. 그런 의미에서 일반인들과의 교류 접점 찾기에 나선 의학학술단체의 역할이 무엇보다 중요하다는 판단이다. 미국소화기협회가 대장염, 크론병 등에 프로바이오틱스의 무분별한 복용 중단을 권고한 것처럼 학회들이 나서 분명한 선을 그어줄 필요가 있다. 건기식을 두고 "굳이 안 쓰는 것보다는 낫지 않겠냐"는 인식도 의료진 사이에 널리 퍼져있는 게 사실. 건기식과 관련해 최근 인터뷰한 대학병원 모 교수는 학회들의 '애매한 입장'이 환자의 주머니를 가볍게 하는데 일조하고 있다고 지적했다. 학회들이 먼저 각종 건기식 복용에 대해 명확한 지침을 제시했더라면 지금과 같은 만병통치약과 같은 인식이 퍼지지는 않았을 것이라는 지적이다. 식품이 식품의 지위를, 의약품이 의약품의 지위를 가지는 것이 건강한 사회가 아닐까. 매년 건기식의 과장, 과대 광고 적발 사례가 수백, 수천 건에 달한다. 한번쯤은 그런 과장에 속았는지 돌아볼 필요가 있다. 맹신은 독이다.

메디칼타임즈=최선·황병우 기자|메디칼타임즈=최선·황병우 기자| 당뇨병과 관련한 세계 최대 학술모임인 미국 당뇨병학회(ADA 2021) 연례 학술대회가 오는 25일부터 29일(현지시간)까지 온라인으로 개최된다. ADA는 전세계 1만 2000여명의 의사, 보건의료 전문가들이 참여해 최신 학술 지견 및 개정된 치료 지침을 공유하고 신약의 효용성을 점검하는 세계 최고 권위를 가지는 학회. 주요 지침들이 4억 6000만명에 달하는 전세계 당뇨병 환자 관리에 직결된다는 점에서 국내 전문가들의 관심도 고조되고 있다. 이번 학회에서는 인슐린 발견 100주년을 맞아 인슐린의 과거-현재-미래를 조명하는 기념 특별 토론은 물론 코로나19와 당뇨병과의 상관성 연구, 앱·AI 등을 활용한 원격의료의 임상 활용 등의 다양한 주제가 다뤄진다. 특히 한미약품의 당뇨병 신약 에페글레타이드의 임상 3상이 처음으로 공개된다는 점에서 관심을 끌고 있는 상황. ADA에서 발표되는 주요 연구들을 미리 살펴봤다. 첫 공개되는 신약 성적표…에페글레나타이드 상용화 '시험대' 한미약품의 당뇨병 신약 에페글레나타이드의 상용화 가능성을 가늠하는 주요 임상 결과가 28일 첫 공개된다. 에페글레나타이드는 한미약품이 개발한 GLP-1 계열의 당뇨병 치료제로, 바이오 의약품의 반감기를 늘리는 랩스커버리 기술을 적용, 매일 맞던 주사를 주 1회~월 1회까지 연장했다. 이미 주1회 주사제 트루리시티가 시장을 선점했고 사노피가 에페글레나타이드에 대한 권리를 반환한 바 있어 이번 임상 결과는 새로운 상용화 가능성을 진단하는 바로미터가 될 수 있다. 오는 25일부터 29일(현지시간)까지 미국당뇨병학회(ADA 2021) 연례학술대회가 온라인방식으로 개최된다. 현재 에페글레나타이드의 글로벌 임상 3상은 세 가지. 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 위약군 대비 안전성과 유효성을 확인하는 AMPLITUDE-M 임상, 메트포르민으로 혈당 조절이 어려운 환자를 대상으로 트루리시티와 안전성과 유효성을 비교하는 AMPLITUDE-D 임상, 그리고 심혈관보호 효과를 살핀 AMPLITUDE-O 임상이다. 이미 사노피의 기술 반환 이후로 트루리시티 대비 효용을 살피는 AMPLITUDE-D 임상에 대한 관심은 시들해졌지만 AMPLITUDE-O에서 새로운 심혈관계 보호 효과가 관찰된다면 새롭게 상용화 가능성을 타진해 볼 수 있게 된다. 제약업계 역시 첫 공개되는 AMPLITUDE-O 임상 결과에 이목을 집중하는 분위기. 29일에는 차세대 당뇨병 신약으로 꼽히는 릴리의 GIP/GLP-1 이중 작용제 임상인 SURPASS 3상 결과가 공개된다. 티제파타이드 성분은 최근 공개된 임상에서 임상 1, 2차 평가지표를 모두 달성해 기대감을 키우는 약물이다. 지난달 말 공개된 SURPASS-4에서 15mg 투약 52주차에서 당화혈색소가 2.58% 감소, 참자가의 91%가 당화혈색소 수치 7% 미만을, 43%가 5.7% 미만을 달성했다. ADA에서 공개 예정인 SURPASS-1 연구는 위약과의 비교를, SURPASS-2는 메트포르민 병용 대상자에서 세마글루타이드 주1회 요법과 비교를, SURPASS-3은 인슐린 데글루덱과 비교를 했고, SURPASS-5는 인슐린 치료에 추가 요법으로서의 티제파타이드의 효과와 안전성을 살폈다. 한편 대형 비만 치료제로 꼽히는 세마글루타이드의 주 1회 체중 관리 프로그램의 효과를 살핀 심포지엄은 26일 개최된다. 세마글루타이드는 돌풍을 일으킨 비만 치료제 삭센다 대비 체중 감소에서 우위를 보인 바 있어 시장의 기대감을 받는 신약. 이와 유사하게 세마글루타이드의 임상 경험을 소개하는 구두 프리젠테이션도 준비돼 있다. 이외 당뇨병 전단계로 분류되는 사람들의 적극 관리의 필요성에 대해 전문가 찬반 토론 세션이 진행되고 소타글리플로진의 심혈관/신장 보호 효과를 살핀 소타글리플로진 SCORED/SOLOIST 임상 결과도 공개 예정이다. ADA는 주사제형을 탈피한 인슐린 패치제 등 최신 인슐린 약물주입 기술 진단 세션을 마련했다. 기저인슐린과 GLP-1 RA를 통합한 첫 통합제제인 사노피의 솔리쿠아의 새로운 임상 결과도 공개된다. 솔리쿠아는 기저인슐린과 GLP-1 RA의 상호보완적 기전을 통해 하루 한 번 투여로 공복 및 식후 혈당을 동시에 조절 가능하다. 28일 발표되는 SoliMix 임상은 혼합형 인슐린과의 효과 및 안전성을 직접 비교한 연구다. SoliMix 임상은 기저인슐린과 경구제 복용에도 불구하고 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨의 강화 치료 요법 중 솔리쿠아와 혼합형 인슐린의 효과를 비교한 최초의 헤드 투 헤드 연구. 연구는 투약 26주차에 혼합형 인슐린 대비 솔리쿠아의 당화혈색소 감소 효과의 비열등성과 기저치로부터 체중 변화의 우월성을 살폈다. ▲코로나19 팬데믹 2년…당뇨병과 코로나의 상관성 집중 조명 작년에 미국에서 코로나19로 사망한 사람들 중 40%가 당뇨병 환자였다. 코로나19 증상 개선에 있어 당뇨병 관리 방안에 대한 논의를 뺄 수 없을 만큼 그 비중이 크다는 것. ADA도 당뇨병 관리라는 큰 주제 속에서 코로나19와의 접점을 찾는 세션만 10여편을 전진 배치해 이목을 끌고 있다. 지난 2년간 전세계적으로 코로나19 완치자의 혈장을 수혈, 감염자의 면역력을 증가시키는 혈장치료(혈장요법) 및 면역글로불린 제제의 효용성을 살피는 수 많은 연구가 시행됐다. 코로나19 감염환자에 대한 면역억제제 사용 또한 논란의 중심에 선 바 있다. 면역 억제가 염증 완화나 과도한 면역 반응인 사이토카인 폭풍 완화 효과를 가지는 반면 바이러스 증식에는 더 취약할 수 있어 면역억제제 사용이 실제 효용인지, 위험을 초래하는지 연구가 지속돼 왔다. ADA는 25일 코로나19 환자에 대한 면역 개입에 임상이 진행돼야 하는지를 주제로 토론회를 마련했다. 이어 코로나19와 당뇨병, 임신 상황이 겹쳤을 때의 환자 예후 연구 및 코로나19 감염이 초래하는 당뇨병 환자의 발 관리 영향, 감염자의 지질 변화 연구도 공개한다. 만성질환자, 고령 감염자의 병원 접근성 약화도 코로나19에서 재조명받기 시작한 주제다. 급성기 코로나19 환자 대응에 의료 인력이 집중되는 만큼 만성 질환자에 대해선 새로운 접근법이 필요하기 때문. ADA는 팬데믹 상황에서 부상한 원격의료의 실제 임상적 효용에 대한 전문가 토론회를 마련했다. 토론회에선 팬데믹 상황에서의 원격의료의 효용 및 팬데믹 이후에도 원격의료가 활용될 가능성에 대해 모색한다. 한편 당뇨병 환자의 코로나19 감염 시 사망률이 높다는 점에 착안, 당뇨병 치료제가 코로나 증상 완화에 효과를 보일 수 있는지 확인하는 연구 결과도 공개된다. DARE-19로 명명된 연구는 코로나19 감염자를 대상으로 환자들의 합병증 발병, 대사질환의 개선 여부 등을 살폈다. 앞서 4월 발표된 탑라인 결과에선 장기 기능 및 모든 원인 사망률로 설정된 1차 지표에서 유의성을 확보하지 못했지만 ADA에선 전체 결과가 공개되는 만큼 다른 효용성을 확인할 수 있을지 이목을 끈다. 신약 만큼의 위상…눈길 끄는 신기술은? 자료사진 2019년 국제 당뇨병 전문가 패널을 결성, 연속 혈당 모니터링(CGM) 기술에 대한 증거 기반 가이드라인을 제공한 ADA는 이번 연례학술대회에서도 CGM의 효용성을 집중 모색한다. 리얼월드 데이터에서 CGM 기술은 약 1%에 달하는 당화혈색소(HbA1c)의 감소를 나타낸 것으로 확인된 바 있다. ADA는 2019년 당뇨병 표준 진료지침에서 제2형 당뇨병 환자에 대해 CGM 적극 활용을 주문한 바 있다. 올해 초 나온 치료 지침에서는 당뇨병의 유형과 나이에 관계없이 인슐린을 사용하는 환자라면 연속혈당측정기를 활용할 것을 강력 권고했다. 1형과 2형 상관없이 CGM 시스템을 적용한 결과 당화혈색소 수치 저하 효과가 뚜렷했고, 저혈당 발생 부작용도 줄였다는 연구가 뒷받침된 까닭이다. ADA는 26일 임산부 등 특수한 상황에서의 CGM 기술 적용 가능성을 살피는 심포지엄을, 28일에는 1차 진료에서 CGM 도입의 비용 효과성을 살피는 심포지엄을 각각 진행한다. 이어 26일 앱이나 메시징을 통한 원격코칭 시스템이 제2형 당뇨병 환자의 관리에 비용-효과적인지 살피는 세션이, 28일에는 환자 관리 앱의 현 상태를 진단하는 세션 및 환자 교육에 있어서의 디지털 헬스 활용 방안 세션이 진행된다. 주사제를 탈피, 패치제나 경구형으로의 인슐린 제제 개발이 한창이라는 점에서 최신의 인슐린 약물주입 기술의 현황 및 폐쇄-루프 인슐린 주입 시스템 권고 환자 유형을 살피는 심포지엄이 26일 열린다. 이어 27일에는 원격의료 및 인공지능으로 당뇨병성 망막병증을 진단할 수 있는지를 두고 전문가 토론이 진행된다.

메디칼타임즈=황병우 기자 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 EU집행위원회로부터 심박출률이 감소된 성인 증후성 만성 심부전(수축기 심부전) 치료제로 시판 허가를 받았다. 베링거인겔하임과 일라이 릴리는 21일(현지시간) 홈페이지를 통해 약물사용자문위원회(CHMP)가 지난 5월 내린 권고안에 따라 적응증 확대가 이뤄졌다고 발표했다. 것이다. EU는 자디앙의 유심박출률 감소된 심부전 적응증 확대를 승인했다(베링거인겔하임 홈페이지 발췌) 이번 승인은 엠파글리플로진이 위약 대비 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 통계적으로 유의하게 25% 감소시킨 EMPEROR-Reduced 연구 결과를 기반으로 이뤄졌다. EMPEROR-Reduced 연구는 SGLT2 억제제 관련 포괄적인 임상연구인 EMPOWER 임상 프로그램의 일환으로, 심장‧신장‧대사질환 영역에서 엠파글리플로진이 환자에 미치는 영향평가를 중점으로 하고 있다. 연구결과, 1차 평가변수에 대한 엠파글리플로진의 효과는 제 2형 당뇨병 동반 여부에 관계없이 모든 하위그룹에서 일관되게 나타났다. 또 주요 2차 평가변수 분석에서는 엠파글리플로진이 심부전으로 인한 첫 입원과 반복적인 입원의 상대적 위험을 30% 감소시키고, 신기능 저하를 통계적으로 유의하게 지연시키는 것으로 조사됐다. 임상연구원으로 참여한 프랑스 로렌대학교 파에즈 자나 교수는 "이번 승인은 유럽 내 수백만 명의 환자에게 혜택을 줄 수 있는 중요한 치료 옵션을 제공할 수 있게 됐다"며 "엠파글리플로진과 같은 신규 치료 옵션은 생명을 살리고 병원 입원 시간을 줄이게 해준다"고 평가했다. 자디앙 제품사진. 이어 베링거인겔하임 부사장 와히드 자말 부사장은 "자디앙은 제2형 당뇨병 환자에게서 심혈관계 보호 효과 및 심혈관계 예후 개선을 보여준 최초의 SGLT2 억제제"라며 "당뇨병 여부에 관계없이 심박출률이 감소된 심부전 환자에게 자디앙을 치료 옵션으로 제공할 수 있게 돼 기쁘다"고 밝혔다. 이와 함께 자디앙이 심박출률이 감소된 성인 증후성 만성 심부전(수축기 심부전) 치료제로 허가를 받으면서 올해 안에 EMPEROR-Preserved 임상연구 결과도 발표될 것이라는 게 일라이릴리의 설명이다. 일라이 릴리 제품개발부 부사장인 제프 에믹 박사는 "EMPEROR-Preserved 임상연구에서는 당뇨병 동반 여부와 관계없이 심박출률이 보존된 성인 만성 심부전 환자를 대상으로 엠파글리플로진의 영향을 살펴보고 있다"며 "전 세계 수백만 명의 심부전 및 주요 대사질환 환자를 위한 솔루션을 찾고자 지속적으로 노력하고 있다"고 강조했다.

메디칼타임즈=최선 기자 오메가3는 모순적이다. 누구나 오메가3를 잘 안다고 생각하지만 실제 그 효용은 여전히 미스터리다. 심혈관 보호 효과를 두고 10여년째 공방전이 벌어지고 있는 것. 기세에 밀리는 건 '효용론'이다. 다양한 임상 연구를 대상으로 한 메타 분석뿐 아니라 실제 위약군, 투약군으로 나눈 대규모 임상에서 '무용론'이 재차 승기를 잡으면서 논쟁을 예고했다. 최근엔 효과 여부를 떠나 도대체 왜 지속적으로 냉탕과 온탕을 오가는 임상 결과가 나오는지에 대해서 문제 의식이 옮겨가고 있다. 메타분석의 대가로 꼽히는 명승권 국립암센터 교수는 오메가3 효과 논란에서 빠질 수 없는 존재. 묻지마 긍정론이 대세였던 2012년 그는 "오메가3는 심혈관질환에 예방효과가 없다"는 연구로 국내외의 이목을 끌었다. 논문 발표 후 9년, 현재 진행형인 논란을 그는 어떻게 보고 있을까. 명 교수를 만나 이야기를 들었다. 명승권 교수 ▲2019년 REDUCE-IT 연구에선 효과가 있었지만 2020년 STRENGTH, 2021년 OMEMI 연구에선 다시 효과가 없다는 결론이 나왔다. 어떻게 해석해야 하나. 오메가3 성분은 크게 EPA와 DHA로 나뉜다. REDUCE-IT 연구는 심혈관계에 보다 영향을 끼치는 EPA를 하루 4g이라는 고용량을 사용해 심혈관계 위험 저감 효과를 살폈다. 연구에선 효과가 있는 것으로 나오면서 고용량/EPA 성분 사용이 공식처럼 자리잡았다. 반면 STRENGTH, OMEMI 연구는 비슷한 연구 설계에도 불구하고 그런 효과가 관찰되지 않았다. 그러면서 성분 정제 여부나 용량이 효과에 영향을 미친 것이 아닌, 다른 변수가 작용했을 가능성이 제기된 것이다. 효과를 본 REDUCE-IT 연구는 대조군이 미네랄 오일을 투약했지만 STRENGTH/OMEMI는 옥수수 기름을 사용했다. 미네랄 오일이 심혈관계에 부정적인 영향을 끼쳐 마치 오메가3가 효과가 있는 것처럼 결과의 착시, 왜곡을 유발했을 가능성이 있다. ▲미네랄 오일, 옥수수 기름이 그 정도 차이를 만들 수 있나. 충분히 가능성이 있다. 여러가지 해석이 가능하다. 오메가3와 옥수수 기름 모두 미약하게나마 심혈관계 보호 효과가 있을 수 있다. 하지만 이 둘의 효과가 비슷하면 상대적인 차이가 미미해 위약 대비 효과가 없다는 결론에 이를 수 있다. 반대로 두 투약군 모두 실제 보호 효과가 없었을 수도 있다. 미네랄 오일의 경우는 다소 다른 지점이 있다. 임상에선 미네랄 오일을 사용하는 경우가 드물다. 왜 미네랄 오일을 대조군으로 설정했는지는 다소 의아한 부분이 있다. 미네랄은 광물이기 때문에 어떤 종류, 양을 사용했는지도 규명해야 한다. 그런 부분을 차치하더라도 미네랄 오일이 심혈관계에 부정적인 영향을 끼치는지 여부가 밝혀져야 한다. 부정적인 영향을 끼친다면 상대적으로 오메가3는 효과가 없음에도 불구하고 마치 효과가 있는 것으로 해석될 수 있다. ▲그간 상반된 결론들이 임상 설계 오류에서 빚어졌다는 뜻인지? 그렇다면 합리적으로 설계된 새 임상이 나오기까지 논란이 불가피하다고 볼 수 있나? 많은 경우 임상 결과는 선정된 대상자의 특성 차이, 대조군 및 용량의 차이, 연구 주체의 임상 수행능력, 연구의 질적 수준, 이해관계, 이중맹검 여부 등에 영향을 받는다. 연구마다 사용한 정제 성분 차이 및 심혈관 질환자 비율, 환자 중증도가 달라 어쩌면 결과가 혼재된 상황이 자연스러울 수도 있다. 하지만 최신 대규모 연구들이 고용량/정제 성분 사용에 포커스를 맞춘 만큼 이를 기본으로 대조약 선정에 주의를 기울일 필요가 있다. 고용량 EPA 정제 성분을 투약군으로 하고 대조군은 옥수수 기름으로 한 새 임상이 진행된다면 보다 분명한 효과 여부를 확인할 수 있을 것이다. 다만 여기서도 올리브유 등 다양한 기름 대신 왜 옥수수 기름을 대조약으로 선정했는지에 대한 명확한 설명이 필요하다. 성질이 비슷하다고 올리브유와 식용유가 유사한 임상 결과로 이어질지는 누구도 장담할 수 없다. ▲이미 메타분석을 통해 오메가3 무용론을 주장한 바 있다. 새로운 임상이 진행된다면 기대감은? 건강기능식품이나 신약후보물질들은 초반에는 효과가 있는 것처럼 나오는 연구들이 많다. 일반적으로 제약회사는 비용을 투자해 임상을 진행하다가 결과가 나쁘게 나오면 그런 내용을 발표하지 않는다. 간혹 효과가 있을 때만 임상 내용을 발표하는데 이는 어디까지나 제한적인 상황에서의 효과다. 다양한 인종, 성별, 나이 등 리얼월드 상황을 대입해 임상을 하면 일관된 효과를 증명하기 더욱 어려워진다. 약제 상용화 후 10년 정도 지나면 연구들이 축적돼 이를 기반으로 재분석을 하는 메타분석을 할 수 있게 된다. 2012년 내놓은 오메가3 메타분석 연구도 질적 수준을 충족한 14편을 종합해 분석한 결과다. 반드시 위약을 사용한 이중맹검 비교 임상만을 추려 분석했다. 잘 아시는 것처럼 연구는 심혈관 보호 효과가 없다는 결론에 이르렀다. 그 이후로도 다른 연구진이 진행한 3~4편의 메타분석도 비슷한 결론이었다. 양질의 연구만을 추려 분석했을 때 효과가 없는 것으로 나타났는데 이것이 추후 뒤집어진다면 오히려 이상한 일이 아닐까. 각 연구마다 분석이 객관적이고 공정할 것으로 생각할 수 있지만 꼭 그렇지만은 않다. 부정적인 자료 및 항목에 구실을 붙여 의도적으로 누락시킬 경우 얼마든지 통계 정보의 취사 편취, 과장, 확대 해석이 가능하다. 연구자의 양심에 맡기는 수밖에 없다. ▲오메가3뿐 아니라 칼슘 보충제, 비타민D까지 다양한 약제를 대상으로 무용론을 주장했다. 이유는? 첫 단추부터 잘못 끼워졌기 때문이다. 고혈압/당뇨 약제와 같이 처음부터 약제로 시작한 경우 보통 10~15년이 걸리는 엄격한 임상 과정을 통과했다. 반면 엉성한 허가심사를 거쳤던 건기식은 추후 진행된 임상에서 효과 증명에 실패하는 것이 요즘 추세다. 건기식은 임상 대상자 수가 수십명에 그치거나 동물연구에서 일부 효과를 입증해도 허용되기도 한다. 오메가3도 건기식이라는 제도, 개념이 없었다면 이렇게 논란될 이유가 없다. 첫 단추부터 잘못 끼워졌다. 해외에선 건기식인데 국내에선 일반약, 심지어 전문약으로 분류되는 사례를 어떻게 해석해야 하나. 엄밀히 말해 오메가3는 어유, 즉 생선기름이다. 케미컬 기반의 약제로 엄격한 임상을 거쳐 급여권에 진입한 것이 아니라는 뜻이다. 국내에선 한의학, 민간요법을 맹신하는 경향이 있다. 건강기능식품이라고 하면 누구나 건강에 기능적인 성분이라고 생각하게 된다. 오메가3도 같은 선상이다. 많은 국민들이 '건기식'이라는 잘못된 제도, 개념으로 인해 쓸데 없이 돈을 낭비하는 사례를 많이 봤다. 안타까운 마음에 '비타민제 먼저 끊으셔야겠습니다'는 책을 집필한 바 있다. 흔히 복용하는 칼슘보충제나 비타민D도 복용 목적과 실제 효과가 충격적으로 다를 수 있다. ▲인식 변화를 촉구했는데 처방 패턴 변화 등 실제 효과는? 안타깝지만 아직 멀었다. 오메가3 무용론을 공론화한 이후 심혈관 보호 목적으로 더 이상 오메가3 처방을 하지 않는 등 긍정적인 변화가 생겼지만 대다수의 의료진들은 굳이 안쓰는 것보다는 낫지 않겠냐는 막연한 인식에 사로잡혀 있다. 홈쇼핑 채널만 봐도 오메가3는 불티나게 팔린다. 건기식 광고들이 임상적 효능에 대한 과장된 희망을 부채질한다고 생각한다. 10년 전부터 일관되게 "효과있는 성분은 의약품으로 두고, 나머지 건기식은 제도부터 없애야 한다"고 주장하고 있다. 보수적인 치료 지침도 혼란을 가중시킨다. 주요 학회 가이드라인에선 고중성지방혈증 치료제로 오메가3 사용을 제시한다. 과학적 근거 여부를 따져 아닌 건 과감히 지침에서 빼야 한다. 긍정적인 처방 패턴 변화는 지침 변경 이후에야 본격화될 것으로 본다.

메디칼타임즈=최선 기자 당뇨병약제 중 SGLT-2i에 대한 관심이 커지면서 병용요법의 일환으로 TZD(티아졸리디니디온) 계열 약제가 덩달아 부상하고 있다. TZD는 뇌졸중과 심근경색증을 줄여주고, SGLT-2i는 심혈관 사망과 심부전 위험을 낮춰주기 때문에 두 약제의 병용 시 더 효과적인 심혈관계 보호 효과가 나타날 것으로 기대되기 때문이다. 서다혜 인하의대 내과 교수는 8일 온라인으로 개최된 당뇨병학회 춘계학술대회에서 제2형 당뇨병환자에 대한 TZD 약제 투약의 이점을 발표했다. 대한당뇨병학회의 당뇨병 진료지침은 메트포르민을 포함한 생활습관 개선을 우선으로 제시하지만 그럼에도 불구하고 혈당이 조절되지 않을 경우 병용 치료를 권고한다. 단일약제로는 혈당 조절에 어려움을 겪는 환자가 많다는 뜻. 신규 약제인 SGLT-2i가 혈당 강하에 더불어 심혈관계 보호 및 체중 감소 효과로 주목받고 있는 만큼 최적의 병용 약제에 대한 모색도 보다 활발해지고 있다. 서다혜 인하의대 내과 교수는 8일 온라인으로 개최된 당뇨병학회 춘계학술대회에서 제2형 당뇨병환자에 대한 TZD 약제 투약의 이점을 발표했다. TZD 계열 오리지널 약제로는 종근당 듀비에(성분명 로베글리타존) 등이 있다. TZD 계열 약제는 간, 근육, 지방에서 인슐린 저항성을 개선시키고, 과잉 생성된 지방을 필요한 조직으로 재배치하는 등 다양한 복합 기전들로 인슐린 저항성 개선을 유도한다는 점에서 SGLT-2i와의 '궁합'에 관심이 증가하는 상황이다. TZD는 부종 및 체중 증가가 나타나는 것으로 알려져 있다. 다만 SGLT-2i는 이런 TZD의 체중 증가를 상쇄할 뿐더러 심혈관계에서 서로 상호 보완적으로 작용할 수 있어 '이상적인 조합'일 수 있다는 데 연구진들이 주목하고 있다. 서 교수는 "TZD는 뇌졸중과 심근경색증을 줄여주고 SGLT-2i는 심혈관 사망과 심부전 위험을 낮춰주기 때문에 두 가지 약제를 사용하면 더 효과적인 심혈관계 보호 효과가 나타날 것으로 기대된다"며 "TZD는 체중 증가를 유발하기 때문에 SGLT-2i와 병용 시 체중 감량 효과에 대해 많은 연구진들이 관심을 갖고 있다"고 말했다. 그는 "최근 SGLT-2i 계열 엠파글리플로진과 TZD 병용의 체중 감량 효과를 살핀 연구가 나왔다"며 "해당 연구에선 투약 12주후 기준선 대비 약 2.5kg의 감량 효과가 나타났다"고 밝혔다. 이번 학회에서 공개된 포스터 연구에서도 비슷한 효과가 확인됐다. 서 교수는 "이번 학회에서 포스터로 발표한 메트포르민과 로베글리타존 병용에서 SGLT-2i를 추가(혹은 DPP4i에서 스위칭)한 연구가 공개됐다"며 "당화혈색소 및 공복혈당은 추가군, 스위칭한 그룹 모두 3개월째부터 통계적으로 의미있게 수치가 감소했고 효과가 지속적으로 유지됐다"고 밝혔다. 그는 "많은 연구진이 궁금해하는 체중 감량을 보면 SGLT-2i 추가 시 3개월부터 체중 감량이 유도돼 12개월째에도 유지됐다"며 "체중감량을 추적했을 때 근육량은 유지되면서 내장지방이 감소한 것을 확인할 수 있었다"고 강조했다. ▲당뇨병 신약 전성시대…TZD 경쟁력은? SGLT-2i와의 병용 외에도 TZD는 독자적인 경쟁력도 확보하고 있다. 당뇨병이 인슐린 저항성과 베타셀 기능 저하로 일어난다고 생각했던 과거와 달리 최근에는 췌장뿐 아니라 간, 소장, 신장, 근육, 아디포스 티슈, 뇌 등 여러 장기의 기능 저하가 복합작용하는 것으로 확인되고 있기 때문이다. 서 교수는 "TZD와 같이 췌장뿐 아니라 지방조직 근육, 간 등 여러 장기에 작용해 인슐린 민감성을 개선시키고 더 나아가 베타세포 기능을 개선시킬 수 있는 약제가 혈당 강하 효과에 있어서 좋을 것으로 생각된다"며 "SGLT-2i와 GLP-1 등 굉장히 많은 당뇨병약제가 나왔지만 인슐린 민감성 개선 약제는 TZD가 유일무이할 것으로 생각된다"고 말했다. 그는 "따라서 TZD는 인슐린 저항성이 의심되는 환자에 우선 권고할 수 있다"며 "개인적으로는 고용량 인슐린 및 인슐린 저항성이 의심되는 환자에서 TZD 병용 시 인슐린 용량 감소도 효과도 볼 수 있었다"고 설명했다. 당뇨병 환자가 모두 동일한 특성을 가지지 않았기 때문에 인슐린 저항성 및 대사증후군, 지방간이 동반된 초기 당뇨병환자에는 TZD가 보다 효용을 가질 수 있다는 것. 서 교수는 "30~40대의 젊은 시기에 제2형 당뇨병을 진단 받은 경우 60~70대에 진단 받은 환자에 비해 당뇨병의 기간이 길어질 수밖에 없다"며 "이런 경우에도 장기간 안전하게 효과적으로 혈당을 떨어뜨리는 TZD와 같은 약제 사용이 중요하다"고 제시했다. 2형 당뇨병 환자에서 메트포르민과 TZD 병용 24주 임상 결과를 보면 로베글리타존과 같은 TZD를 추가했을 때 당화혈색소는 0.8% 감소한다. 이런 효과는 장기간 지속되는데 피오글리타존은 52주에서 평균 당화혈색소 6.92%까지 떨어지고 로베글리타존은 6.89%까지 감소한다. 다른 연구에선 비알코올성지방간을 동반한 2형 당뇨병환자에서 로베글리타존을 투약했을 경우 지방간 정도를 측정하는 CAP 지표가 24주 후 5% 감소하는 것을 확인할 수 있다. 간수치 검사인 AST/ALT 지표도 기준선 대비 각각 4.5, 13.3 만큼 감소했다. 단백뇨를 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 로베글라타존과 피오글리타존 효과를 살핀 2020년 연구를 보면 로베글리타존은 투약 24주후 소변중 알부민-크리아티닌 비율(UACR)이 25.4가 감소한 반면 피오글리타존은 15.3만큼 증가했다. 같은 TZD 계열에 속하는 두 약제이지만, 단백뇨를 포함한 환자에게서는 로베글리타존이 피오글라타존보다 더 효과적이라는 뜻이다. 환자의 단백뇨 및 사구체여과율 수치와 상관없이 혈당 강하 효과는 둘 다 비슷했다.

메디칼타임즈=최선 기자 올해 5월 공개되는 당뇨병학회 진료지침 제7판에는 SGLT-2 억제제와 연속혈당측정 기기가 전진 배치될 전망이다. 최근 당뇨병 약제 SGLT-2 억제제의 심부전 증상 개선 및 신장 보호 효과가 확인되면서 심혈관 고위험 당뇨병 환자에 대한 주요 약제로 비중을 늘려가는 상황. 연속혈당측정 기기 및 인슐린 펌프 역시 당뇨병 관리에서의 효용이 지속 보고 되면서 학회도 이를 신규 항목으로 신설, 활용의 중요성을 강조하고 나섰다. 19일 대한당뇨병학회에 따르면 학회는 5월 예정된 춘계학술대회에서 '2021년 당뇨병 진료지침-제7판 개정판'을 공개할 예정이다. 이에 맞춰 학회는 19일 최종 권고안을 홈페이지에 한시적으로 선공개했다. 자료사진 개정된 진료지침의 특징은 근거를 입증한 최신 약제 및 기술, 운동 요법을 망라하고 있다. 먼저 학회는 제2형 당뇨병 성인의 약물요법 항목에서 SGLT-2 억제제에 무게감을 실어줬다. 다파글리플로진, 엠파글리플로진 등의 SGLT-2 억제제 성분은 최근 대규모 연구를 통해 심혈관계 보호 효과가 관찰된 바 있다. 미국심장학회도 올해 심부전 치료 지침을 업데이트하며 치료 약제로 SGLT-2 억제제 사용할 것을 권고했다. 당뇨병학회는 최신 연구를 반영해 "심부전을 동반한 경우 심혈관 이익이 입증된 SGLT-2 억제제를 포함한 치료를 우선 고려한다"는 내용을 추가했다. 또 알부민뇨가 있거나 사구체여과율이 감소한 경우 심혈관 및 신장 이익이 입증된 SGLT-2 억제제를 포함한 치료를 우선 고려한다고 제시했다. SGLT-2 억제제는 최근 공개된 DAPA-CKD 임상을 통해 신장약 가능성이 밝혀진 바 있다. 당뇨병성 신장질환 치료 항목에서도 SGLT-2가 주요 치료 약제로 제시됐다. 학회는 알부민뇨가 있거나 사구체여과율이 감소한 경우 심혈관 및 신장 이익이 입증된 SGLT-2 억제제를 포함한 치료를 우선 고려하라고 덧붙였다. 한편 이상지질혈증 관리 방안으로 페노피브레이트, 오메가3 약제도 신규 제시됐다. 학회는 당뇨병 환자의 이상지질혈증 관리 항목에서 "심한 고중성지방혈증(500mg/dL 초과)의 경우 페노피브레이트, 오메가3 약물 치료를 고려하고, 이상지질혈증약제 투여 시작 전과 4~12주 후 혈청 지질검사를 해 투약에 대한 반응 및 순응도를 평가하라"고 제시했다. 콜레스테롤 저감에 효과적인 스타틴과 달리 페노피브레이트는 특히 중성지방 감소에 효과를 보인다. 효용성 논란에 시달린 오메가3도 일일 4g 이상의 고용량 사용에서 효과를 보인다는 최신 연구가 추가된 바 있다. 유럽심장학회가 개인별 혈압 특성에 따라 유산소, 무산소 등의 운동을 구분해 권고하면서 당뇨병학회도 운동요법 세분화에 나섰다. 학회는 운동요법 항목에서 "저항운동은 금기가 없는 한 일주일에 2회 이상하고 유산소운동과 저항운동은 함께 하는 것이 좋다"는 내용을 제시했다. 이어 "나이, 신체능력, 동반질환 등에 따라 운동의 종류, 빈도, 시간, 강도를 개별화하고 가능하면 운동 전문가에게 운동 처방을 의뢰해야 한다"고 언급했다. 비알콜지방간 환자 증가 추세에 따라 해당 항목도 신설됐다. 학회는 모든 제2형 당뇨병 성인에게 비알콜지방간질환 평가를 권고했다. 비알콜지방간질환을 동반한 제2형당뇨병 성인은 비침습적인 간섬유화 검사법인 순간탄성측정법(Transient elastography)를 고려할 수 있으며, 지방간염 또는 진행된 간섬유화가 의심되면 다른 만성간질환을 배제하기 위해 간조직검사를 고려해야 한다. 학회는 치료 약제로 싸이아졸리딘다이온(TZD)를 제시했다. 학회는 "싸이아졸리딘다이온은 제2형 당뇨병 성인에게서 비알콜지방간질환의 1차 치료제로 사용할 수 있다"며 "GLP-1 수용체 작용제는 제2형 당뇨병 성인에게서 비알콜지방간질환치료제로 사용할 수 있다"고 권고했다. 다만 메트포르민, DPP-4 억제제, 비타민E, 스타틴, 어소데옥시콜산, 펜톡시필린은 비알콜지방간질환의 치료 목적으로 사용하지 말라고 규정했다. ▲최신 기술 전진 배치…연속혈당측정과 인슐린 펌프 활용해야 해외 학회를 중심으로 당뇨 관리를 위한 최신 기기 권고 움직임이 관찰되고 있다. 2019년 미국당뇨병학회는 연속 혈당 모니터링(Continuous Glucose Monitoring, CGM) 기기의 활용을 적극 권고했다. 실제 연구에서 CGM 기술만으로도 약 1%에 달하는 당화혈색소(HbA1c)의 감소를 나타낸 것으로 확인되면서 약제 외에 기기 활용도 당뇨병 관리 대안으로 부상한 것. 대한당뇨병학회도 CGM 기기 항목을 신설해 활용 방안을 제시했다. 학회는 모든 제1형 당뇨병 성인에게 혈당을 조절하고 저혈당 위험을 낮추기 위해 실시간 연속혈당측정 장치의 사용을 권장했다. 또 연 2회 이상 중증저혈당이 발생하거나 저혈당 무감지증이 있는 제1형 당뇨병 성인에서 연속혈당 측정을 하지 않는 경우에도 인슐린 펌프 사용이 권장된다. 다회 인슐린 주사로 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨병 성인에게 전문적인 교육 체계를 통해 집중 교육을 선행하는 경우에 한해 인슐린 펌프를 고려할 수 있다. 이외 학회는 웨어러블을 이용한 측정 기기들이 대거 등장하고 있다는 점에서 정보통신의 활용 방안도 제시했다. 학회는 당뇨병 전단계에서 제2형 당뇨병의 예방 항목에서 "교정된 생활습관을 유지하기 위해 지속적으로 동기를 부여하고 교육, 정보통신기술 기반의 보조수단 활용 등 다양한 방법으로 모니터링한다"고 권고했다.

메디칼타임즈=최선 기자 고혈압 치료용 이뇨제가 티아지드계에서 클로르탈리돈으로 무게추가 이동하는 모습이다. 하이드로클로로티아지드 대비 반감기가 길고 무엇보다 심혈관계 보호효과가 관찰됐다는 점에서 국내 주요 고혈압 약물치료 가이드라인에서 비중이 확대되고 있는 것. 한국임상고혈압학회는 '알기쉬운 고혈압 약물치료' 가이드라인을 편찬하고 이를 3월 공개했다. 자료사진 이뇨제는 오래전부터 사용된 고혈압의 일차약제로서 체내의 수분과 나트륨 배설을 촉진해 체내의 혈장량을 감소시켜 혈압을 낮추는 효과를 갖는다. 국내에서 주로 사용되는 약제는 티아지드형 이뇨제인 하이드로클로로티아지드와 유사 이뇨제인 클로르탈리돈, 인다파미드가 있다. 또 루프 이뇨제 및 칼륨 보전성 이뇨제 성분 등이 있다. 임상고혈압학회는 클로르타릴돈 처방을 우선 권고한 미국 고혈압학회 치료 가이드라인 등을 반영, 클로르탈리돈에 무게를 실어줬다. 티아지드계 이뇨제는 용량 반응 곡선이 비교적 평평하고 낮은 최고용량을 갖고 있기 때문에 용량을 증량해도 추가 혈압 강하 효과가 미미한 반면 저칼륨혈증, 내당능장애, 고요산혈증 같은 대사 합병증은 용량에 비례해 커진다. 국내에는 티아지드형 이뇨제가 가장 많이 사용되고 있으며, 시판되는 가장 적은 용량은 1정 25mg으로 대개 항고혈압제로는 1일 2분의 1정에 해당하는 12.5mg을 기본 용량으로 사용한다. 학회는 "최근 티아지드형 이뇨제의 입지가 점점 좁아지고 있다"며 "고혈압 관리에서 티아지드계 이뇨제의 효능을 뒷받침하는 임상 증거가 주로 클로르탈리돈을 사용했던 연구들이고, 인다파미드도 노인 고혈압 치료 연구인 HYVET 또는 ADVANCE 연구 등을 통해 심혈관계 위험도를 낮추는 것을 입증했다"고 말했다. 이어 "반면 하이드로클로로티아지드는 다른 항고혈압약제와 비교해 뚜렷한 심혈관 개선 효과를 입증하지 못했다"며 "비슷한 복용량 수준에서 클로르탈리돈과 인다파미드는 하이드로클로로티아지드 대비 1.5~2배 가량 더 강력하고 작용 시간이 더 길다"고 설명했다. 클로르탈리돈과 인다파미드의 약효 지속 시간은 24시간 이상인 반면 하이드로클로로티아지드는 6~12시간에 그친다. 학회는 "클로르탈리돈과 인다파미드가 야간 혈압을 더 많이 떨어뜨린다"며 "전반적으로 클로르탈리돈이 하이드로클로로티아지드 대비 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 급성 신손상의 위험을 증가시킬 수 있다는 보고가 있지만 심혈관질환 예방과 관련해 뚜렷한 이득이 관찰돼 최근 진료 가이드라인은 클로르탈리돈과 인다파미드 사용을 권고한다"고 덧붙였다. 실제로 현재까지 하이드로클로로티아지드는 심혈관 결과를 개선한다는 증거가 거의 없는 실정이다. 타 약제 대비 떨어지는 효과와 작용시간도 걸림돌이다. 학회는 "클로르탈리돈은 같은 용량의 하이드로클로로티아지드 대비 1.5~2배 강력하기 때문에 20/10mmHg 이상의 강한 혈압 강하 효과가 필요한 경우, 특히 야간 혈압 강하가 필요한 경우 이를 우선 사용할 것을 권장한다"며 "목표 혈압 하강이 10mmHg 미만인 고령 환자에게는 하이드로클로로티아지드가 대안이 될 수 있다"고 제시했다. 이어 "다만 ARB, 칼슘차단제가 포함된 고정용량 복합제는 하이드로클로로티아지드 계열이 많지만 클로르탈리돈은 적어 자유로운 용량 선택이 어렵다"며 "단일 알약으로 클로르탈리돈을 추가할 경우 12.5mg 용량 정제가 없어 25mg을 잘라 사용해야 하므로 투여량이 고르지 않을 수 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 통상적인 복용량의 오메가3 지방산 제제가 심방세동 예방에는 효과가 없다는 연구결과가 나왔다. 비타민D 제제 또한 심방세동 발생률을 낮추지 못했다. 미국 세더스-시나이(Cedars-Sinai) 스미트 심장연구소 소속 크리스틴 알버트 교수 등이 진행한 오메가3, 비타민D 복용 후 심방세동 발생률 변화 연구가 16일 국제학술지 JAMA에 게재됐다(doi:10.1001/jama.2021.1489). 심방세동은 가장 흔한 심장박동 교란 질환으로 고령화 등으로 인해 발병률이 계속 증가하고 있다. 오메가3 지방산은 EPA와 DHA 성분으로 나뉘는데 특히 EPA가 심혈관계 보호 효과를 가진 것으로 알려져 있다. 자료사진 비타민D 역시 심근경색 위험을 감소시킨다는 연구가 나오고 있지만 대규모 장기 연구가 부족하다는 점에서 연구진은 2만 5000여명을 대상으로 임상을 진행했다. 연구진은 2011년부터 2014년까지 미국 50개 주에서 50세 이상 심장질환이나 암, 심방세동이 없는 총 2만 5 119명을 모집해 2017년까지 추적 관찰했다. 연구진은 6272명에게 오메가3(일 EPA 460mg/일 DHA 380mg)+비타민D(일 2000 IU)를 투약했고, 6270명은 오메가3만, 6281명은 비타민D만, 그리고 6296명은 위약을 투약했다. 분석 결과 5.3년의 평균 추적 관찰 기간동안 총 심방세동은 900명에게서 발생(3.6%)했다. 다만 위험도는 오메가3나 비타민D 복용군 모두 위약군과 유의미한 차이가 없었다. 오메가3 복용군의 심방세동 발생 환자 수는 469명(3.7%)이었고 위약군은 431명(3.4%)으로 오히려 오메가3 복용군의 환자 발생 수가 더 많았다. 비타민D 복용군의 환자 발생자는 469명(3.7%), 위약군은 431명(3.4%)으로 역시 비타민D 복용군에서의 환자 발생 수가 더 많았다. 연구진은 "50세 이상 성인의 EPA-DHA 또는 비타민D 투약을 위약과 비교했을 때 5년 이상의 평균 추적 관찰 결과 심방세동 위험에는 유의미한 차이가 없었다"며 "심방세동의 예방 목적으로 이들 약제를 사용하는 것을 지지하지 않는다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자 |메디칼타임즈=최선·원종혁·이인복·박상준 기자| "지금까지 이렇게 다방면에 효과를 보이는 약물은 없었다. '패러다임 쉬트프'라는 파격적인 표현을 쓸 정도다." 당뇨병과 심혈관질환. 얼핏 상관없어 보이는 두 카테고리가 당뇨병약제 SGLT-2 억제제의 공통분모로 지목된다. 2016년 당뇨병약제 SGLT-2 억제제가 심혈관계 보호 효과를 입증한지 4년. 최근 미국 FDA가 SGLT-2 억제제 계열 '포시가(성분명 다파글리플로진)'를 심부전약으로 확대 승인하면서 SGLT-2 억제제의 잠재력이 서서히 드러나고 있다. 일부 약제는 당뇨병 유무와 상관없이 심부전에 단독으로 효과를 보이면서 기존 심부전 치료제와의 경쟁 구도도 예상된다. 신장 질환 치료제로서의 가능성이 있다는 것 역시 SGLT-2 억제제를 '진화형 약제'로 기대감을 키우게 하는 대목. 전문가들은 당뇨병약제의 심부전 치료제로서의 홀로서기 및 향후 적응증 추가 영역에 대해 어떻게 전망할까. 심장내과와 내분비내과의 의견이 미묘하게 엇갈리지는 않을까. 메디칼타임즈가 창간 17주년을 맞아 관련 전문가 4인의 의견을 종합했다. [참석자] 김-아주대병원 내분비내과 김대중 교수 임-서울대병원 내분비내과 임수 교수 최-서울대병원 심장내과 최동주 교수 이-강북삼성병원 심장내과 이종영 교수 ▲이슈1. 진화하는 SGLT-2 억제제…추가 검증 영역은? Q. 심혈관계 영향연구(CVOT)는 마무리 단계다. 심혈관 효과는 확실히 증명됐는데, 향후 더 검증해야 할 영역은? 김대중 교수 김-이제 CVOT는 정리가 됐다고 봐야하고 적응증을 확장하는 연구들만 추가될 것이다. 이후 방향성은 이제 신장으로 갈 가능성이 높다. 우연치 않은 기회에 CVOT에서 상당히 많은 부분을 들여다봤기 때문이다. 적어도 다른 계열 당뇨약에 비해서는 기대할 수 없었던 효과니 만큼 제약사 입장에서도 이 부분에 집중할 가능성이 높다. 임-SGLT-2 억제제 관련해서는 거의 다 나와있고 GLP-1 제제에서 세마글루타이드 성분에서 새로 진행되는 게 있는 정도다. SGLT-2 억제제는 푸르니에 괴저와 같은 희귀 감염 위험이 있다고 하고 또 일부에서 골다공증에 관련해서도 이견이 좀 있다. 어떤 환자가 키토산 혈증 위험성이 있는지 밝혀져야 SGLT-2 억제제를 더 안전하게 쓸 수 있을 것이다. 최-심박출률이 감소한 환자(HFrEF)에서 효과가 있는 약제나 심박출률이 감소하지 않은 심부전(HFpEF)에서 효과가 있는 약제 등은 완전히 차이가 있다. HFrEF에서 사용할 수 있는 약제들이 HFpEF에는 효과가 잘 나타나지 않기 때문에 지금 SGLT-2 억제제 등 새로운 약제들이 HFpEF에서 연구를 시도하고 있다. Q. 신장 보호 효과는 연구마다 결과가 다르다. 어떤 의견인가? 김-신장은 당뇨병의 영향도 받지만 혈압의 영향을 상당히 많이 받는 장기다. 심장에 나타나는 효과가 신장으로 이어진다는 의미로 신장이 혹사당하지 않는 조건을 만들어 주는 것이다. 적어도 심부전과 신장 혜택은 분명히 의미를 부여할만 하다. 지금까지 고혈압약제인 ARB 등에서 일부 연구가 있기는 했지만 신장 보호 작용을 하는 약제가 없었던 이유다. 임수 교수 임-신장에도 계열 효과가 있을 수 있다고 본다. 특히 DAPA-CKD나 EMPA-KIDNEY 연구에서도 적게는 45%, 많게는 50% 까지 신장 기능을 향상시켰다. 지금까지 이렇게 다방면에 효과를 보이는 약물은 없었다. '패러다임 쉬트프'라는 파격적인 표현을 쓸 정도다. 이-앞서 교수님들과 마찬가지로 신장에 대한 효과도 일관적이라고 평가하고 싶다. 위약대비 혈압을 더 많이 떨어뜨렸음에도 불구하고 VERTIS CV 연구만 신장병을 통계적으로 입증하지 못했지만 충분한 경향성을 보여주었기 때문에 실제 효과는 있다고 본다. 분자구조 특성에 따른 차이보다는 임상적 특성에 변수가 작용한 것으로 보인다. Q. 족부 절단, 췌장염, 골절, 성기 감염 등 여러 안전성 평가에 대한 의견은? 김-혜택이라기보다는 안전성을 입증한 것으로 봐야한다. CANVAS Program 당시 위험성이 경고됐지만 이후 임상에서 모두 괜찮다고 나왔으니 우선 경향은 잡혔다고 본다. 결국 리얼월드데이터를 통해 10만명, 100만명을 써보고 분석한 뒤에야 결론을 낼 수 있는 문제지만 개인적으로는 SGLT-2 억제제가 더 이상 안전성 이슈를 갖지는 않을 것으로 본다. 임-족부절단은 CANVAS 연구에서 1.95배 늘었는데 이후 EMPA-REG OUTCOME와 DAPA 연구에서 그런 요인이 나오지 않아서 우려감이 줄어들었다. SGLT-2 억제제는 좋은 약이지만 주의해야 하는 약이다. 약을 쓸 때 의사도 주의를 가지고 처방해야 한다. 환자에게 혹시 모를 부작용은 분명하게 설명해 줘야 한다. ▲이슈2. 당뇨병약제로 시작한 SGLT-2 억제제, 위상 어떻게 변할까 최동주 교수 Q. 15년만에 등장한 심부전약 엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)와 SGLT-2가 경쟁 구도를 형성할 것으로 보는지? 이-엔트레스토는 심부전 환자의 사망을 줄인 약으로서 예방기능을 한 SGLT-2 억제제와는 역할이 다르다. 같이 쓰면 최상의 조합은 될 수 있다. 엔트레스토를 출시하는 제약사가 긴장할만한 것이 미리 심부전 고위험 환자에게 예방차원에서 쓰면 심부전 환자가 줄 수 있기 때문이다. 엔트레스토는 약값도 정당 2000원 정도로 비싼데다 보험조건이 굉장히 까다로운데 접근성이 좋은 SGLT-2 억제제가 나온다면 그만큼 처방이 떨어질 수 있다. Q. 향후 SGLT-2 억제제 대한 위상 변화 및 가이드라인 개정은 어떻게 전망하나? 김-다른 계열 약제가 가지지 못한 적응증을 하나 더 가지고 있다는 것은 굉장한 혜택이다. 이미 심부전 고위험(high risk) 환자에 대한 처방은 이미 다 넘어갔다고 봐야 한다. 가이드라인은 조금 다른 부분이다. 당뇨병학회 가이드라인도 계열 효과가 아닌 CVOT 효과가 입증된 약제로 철저히 한정했다. 적어도 권고는 에비던스 베이스가 기본인 만큼 앞으로 가이드라인은 계속해서 이렇게 유지가 될 것이다. 임-향후 DPP-4 억제제 보다 대등하거나 우선적으로 쓰일 것 같다. 약제 사용은 전체적으로 질병의 패러다임하고 관련이 있다. 미국은 심장질환이 사망원인의 70%까지 차지하니 SGLT-2 억제제를 안 쓸 수 없다. 우리나라도 심혈관 질환 비율이 더 커진다면 SGLT-2 억제제가 많이 쓰일 것으로 전망한다. 가이드라인은 현재 사망 원인 질환 순위를 감안해야 하니까 급진적으로 바뀌진 않을 것이다. 최-적응증이 치료 순서상 맨 뒤에 붙을 수 밖에 없는 이유는 연구 설계 때문이다. SGLT-2 억제제를 국내에서 심부전 치료제로 사용하지 않는 상황에서 먼저 사용하겠다고 한다면 연구윤리심의위원회(IRB)를 통과할 수도 없다. 또한 허가가 나지 않을 수도 있다. 따라서 최근에 심부전 치료 영역에 등장했거나 향후 등장할 약제들은 대부분 추가 요법(add-on)으로 적응증 허가를 받을 것으로 예상된다. 이종영 교수 Q. 미국당뇨병학회 등 전세계 지침 가이드라인이 GLP-1 제제와 SLGT-2 억제제에 초첨이 맞춰지는 상황에서 우리나라도 이를 따르는 분위기다. 가이드라인 변화이후 처방흐름은 어떻게 전망하나? 김-계열별, 약제별 이동은 큰 의미가 없다. 처방 흐름도 마찬가지다. 계열별로, 약제별로 분명하게 장단점을 가지고 있는 만큼 가장 중요한 것은 최적의 조합을 통한 효율화다. 하지만 우리나라 보험 제도는 이를 철저하게 막고 있다. DPP-4 억제제 병용도 그렇고 글리타존(TZD)와의 조합 등도 마찬가지다. 이 부분을 해결하는 것이 현재 국내 당뇨병 치료의 가장 큰 과제다. 임-미국과 유럽 가이드라인을 토대로 하되 우리나라 고유의 가이드라인을 만들고 업데이트해서 하는 것이 최적이다. 당뇨병학회도 노력하고 있는 만큼 한국인에 맞는 전향적인 가이드라인이 나올 것으로 기대한다. 이-개인적으로 메트포르민이 했던 역할이 SGLT-2 억제제로 이동할 것 같다. 몇 백원을 더 써서라도 사람을 살리고 입원을 줄일 수 있으면 향후 사회적 비용을 줄일 수 있기 때문이다. 물론 심평원이 풀어줘야 한다는 전제조건이 있지만 실행만 되면 기대효과는 더 클 것이다. 당장 심평원이 SGLT-2 억제제와 어떤 약제와 병용을 인정해주면 정말 많은 심장내과 심부전 선생님들이 쓸 것이다. 현재는 이미 다른 과에서 쓰면 더 쓸 여지가 없다.